白蛋白：一款纳米药的前世、今生和未来

纳米技术，听上去就是一个高大上的技术。因为高大上，很多化妆品、保健品都在蹭这个纳米技术的热度。

但是，有一种抗肿瘤药物，却是实实在在的纳米药物，因为使用了纳米技术，让一个天然化合物的抗癌药用价值得到了大大提高。

这个纳米药，就是白蛋白结合型（以下简称：白蛋白）。从紫杉树到，再到白蛋白，这是一个典型的、可以写进教科书的现代药物研发的好故事。

1. 白蛋白的昨天：从树皮里走出的现代药

上世纪60年代，美国科学家发现，一种叫太平洋紫杉树的树皮，有抗癌活性成分。幸亏那时候没有微信，否则这个消息会漂洋过海来刷屏，太平洋紫杉树的树皮也有可能会被啃光。

几年之后，这个活性成分被证明是。随即被提纯出来，用于临床试验。但是，当在1992年终于获得批准用来治疗卵巢癌的时候，就面临了一个难题：6棵百年老树，才能提纯出足够的来治疗一个患者！即便当时把能砍的树都砍了，一年所能提取出来的，只够治疗6000人，而当时美国卵巢癌一年的死亡数，就有1万多人。

幸好，这个问题可以被化学合成搞定！科学家从欧洲紫杉中发现了丰富的半成品，用它来半合成，就可以解决的供应问题。

但是，作为一种治疗众多癌症的药物，也是有问题的。只有依靠聚氧乙烯来溶解，才能保证有一定的溶解性和稳定性，但是20％～40%的患者中，注射这个溶剂会导致严重的过敏反应。为了预防过敏，患者在治疗前需要预先使用激素药物。

同时为了减少过敏反应，在静脉注射之前需要大量稀释，完成一次注射，一般需要三个小时，有时候甚至需要24小时，因为在有的情况下长时间静脉注射的治疗效果也更好。

针对不容易溶解在水里的特性，科学家又经过了十多年的研究，找到白蛋白来作为纳米载体，来承载。白蛋白是人体自身的蛋白，理论上不会像那样引发免疫反应。

有人觉得奇怪了，白蛋白身体里大把大把的有啊，干嘛还要花钱买一个来当“载体”，不能用自己的白蛋白解决吗？

这个纳米的药物不是简单把白蛋白和混在一起，是一个精细的制作工艺，需要一定的压力才能组装这个纳米药，没法靠什么气功把吃进去的压成纳米药。

用白蛋白纳米技术制造出的白蛋白，抛弃了聚氧乙烯，不但解决了过敏问题，治疗的效果也获得了提高。在对乳腺癌的治疗中，常规的治疗只能达19%的缓解率，白蛋白可以提高到33%[1]。在中国进行的晚期乳腺癌一线治疗的临床试验中（CA201），白蛋白治疗后的客观缓解率达到了56%，而对照组使用常规药物只能达到27％ [2]。

在之后，科学家还研制出了一个类似药物：。也可以从欧洲紫杉的针叶提取物半合成得到，所以原料来源也没有问题。在与头对头治疗晚期乳腺癌的临床试验中，也显示出比更好的效果，患者生存期更长，但是的副作用也更大一些。也不需要来助溶，但不幸的是，需要聚山梨酯80及无水乙醇助溶，二者都能增加不良反应，患者在治疗之前，还是需要预服糖皮质激素来预防体液潴留和过敏反应。

白蛋白不只是比疗效更好，与相比，白蛋白也同样显示出了优势，能显著提高乳腺癌治疗的客观缓解率[3]。

白蛋白药效能够提高，是因为使用纳米载体之后，药物能够快递到癌组织，然后在癌组织停留更久的时间，整体效果就是在癌组织富集，集中火力加大对癌细胞的杀伤。

除了能够避免引起的过敏反应，白蛋白也大大减少了对中性粒细胞的毒性，治疗后严重中性粒细胞减少事件只有的一半。同时，白蛋白注射所需要的时间也大大缩短了，只需要半小时[1]。

经典值得回味，我们再来回味一下这个经典的抗癌药物研发的故事。

首先，因为科学家的努力，从树皮的一个成分，变成了治疗癌症的现代的药物，然后又因为白蛋白纳米药物的研究成功，进化成为一个副作用更小、治疗效果也更好的药物。

可以这么说，如果没有科学家一波接一波的研究，仍然还存于树皮里，最多也就只能成为一个治疗癌症的偏方。

2. 白蛋白的今天：癌症患者的希望

如果是昨天，那么白蛋白就是今天，在美国，目前白蛋白用来正式治疗乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌等适应证。

小资料：美国FDA关于白蛋白的批准历史

2005年1月7日：转移型乳腺癌（二线）

2012年10月12日：非小细胞肺癌一线治疗

2013年9月6日： 晚期胰腺癌

2019年3月8日：治疗PD－L1阳性的转移型三阴性乳腺癌（联合）

毋庸置疑，美国癌症药物的研究，目前还是走在世界的前列，可以说美国癌症治疗的今天，就是中国的明天。可惜的是，明天和今天之间，差距往往不只是一天。

白蛋白在2009年才正式进入中国市场，到如今正好10年，但目前正式批准的适应症，尚只有乳腺癌。2018年，在中国CSCO乳腺癌治疗指南中，白蛋白被推荐用于既往蒽环类治疗失败的患者，推荐级别为1。这是别的推荐，要想获得这个力度的推荐，必须要有高水平、高质量的临床治疗证据，还要获得专家组的统一背书。

当然，随着中国对癌症药物批准政策的改变，国外新药进入中国的速度在加快，新的适应症批准，也会加速。可以预见到的是，越来越多的患者，可能获益于白蛋白的治疗。

如果把乳腺癌、肺癌、胰腺癌的人数加起来，中国每年因为这几种癌症的患者，约64万人，占所有癌症死亡数的22%[4]。

对于肺癌，与相比，白蛋白对鳞状细胞癌（41％ vs. 24％）和大细胞癌（33%  vs. 15%）的客观缓解率更高[5]。研究还发现，在有糖尿病史的患者中，白蛋白的治疗效果*性特别明显[6]。白蛋白和分别联合进行治疗，白蛋白组的中位数无进展生存期是10.9个月，比组的4.9个月提高了一倍；白蛋白组的中位数总生存期是17.5个月，也比组的11.1个月增加了半年。

对于晚期胰腺癌，吉西他滨后两年的生存率只有4%，而白蛋白联合把生存率翻了一番，提高到了9% [7]。

3. 白蛋白的未来：联合

这里需要特别介绍一下的，是白蛋白联合PD-1抗体对三阴性乳腺癌的治疗[8]。

大家知道，是目前最火的癌症治疗，目前美国有7款的抗体药物获得批准，用于各种癌症的治疗，在中国也已有四种抗体药获得批准，其中包括两款国产药物和两款进口药物，另有两款国产药物在等待批准。

但是，是也有局限的，比如肺癌，本来已经属于比较适合的“热肿瘤”了——基因突变比较多、肿瘤组织里免疫细胞比较多，但是如果晚期患者PD－L1表达不高，也需要联合才能在一线治疗中显示出治疗效果。

一直以来对乳腺癌都不能有所突破，除了很少一部分微卫星不稳定性高（MSI-H）或带有错配修复缺陷（dMMR）的患者，可以使用PD－1抗体K药来治疗。

而三阴性乳腺癌，更是乳腺癌中的老大难。其他亚型的乳腺癌，如果是HER2阳性，可以使用靶向治疗，而如果是激素受体阳性，也可以使用内分泌治疗。但是对于三阴性乳腺癌，一直以来药物治疗主要就靠，一但耐药，则束手无策。

对三阴性乳腺癌的一个治疗思路，是联合，通过杀伤癌细胞，把“冷肿瘤”改变成“热肿瘤”，从而提高的效果。

但不是随便一个药物，都可以用来联合。比如，因为需要使用类固醇激素来预处理防止过敏反应，这会让的疗效打折。

而白蛋白，因为不存在类固醇的问题，又能在癌组织快速富集，自然就成为与强强联合的。

在早期临床试验中，抗PD－L1抗体Atezolizumab与白蛋白联用，在转移性三阴乳腺癌的一线治疗中，取得了53.8%的客观缓解率[9]! 在PD－L1阳性患者中的III期临床试验结果表明，白蛋白联合PD－L1抗体治疗获得了25个月的总生存期，明显高于白蛋白单独治疗（15.5个月）[8]!

但是白蛋白的联合治疗并不只局限于PD－L1抗体，目前有联合PD－1抗体的临床试验正在进行，包括一个对三阴乳腺癌的三期临床。

白蛋白的联合也不会局限于三阴乳腺癌。根据文献报道，有两例HER2阳性的乳腺癌患者，在使用各种HER2靶向治疗药物之后产生耐药性，病情进展，但是在白蛋白联合PD－1抗体治疗之后，都获得了缓解[10]！目前对于HER2阳性的乳腺癌，也有白蛋白联合PD－1抗体的临床试验在进行。

借力于白蛋白，乳腺癌的治疗终于走进了时代。

图：2018年ESMO大会上报道的Atezolizumab 联合白蛋白对转移型三阴性乳腺癌治疗效果[8]。

4. 亲民的药价，是通向未来的阶梯  

在癌症治疗的今天和明天之间，还隔着一个价格。很多药物，虽然效果更好，但是因为价格的因素，患者往往望而却步。

一个药物再好，如果患者无法使用，治疗效果就不能成为现实。

白蛋白是在的基础上经过纳米工艺制造的药物，价格显然应该比贵。

因为药物研发的巨大投入，处于期的新药，价格不只反映生产成本，也要反映出研发投入的成本，价格因此可能贵得找不到北。

对于白蛋白这样生产成本本来就高的药物，即便仿制药在过期之后出现，药价也不容易一下子就降下来。

2018年，中国已经正式批准了石药、恒瑞生产的仿制药，但是从挂网价格来看，仿制药与进口原研药差距也不大。

当然，一个经过很多年研究才创造出来的高科技药物，如果只是让它卖出一个树皮价，那也是不现实的。

抗癌药物的降价空间，来自医保。目前，进口原研白蛋白尚未进入全国医保，但是已经进入了湖北、宁夏、江苏、湖南等四个省的省级医保目录，在山东、浙江进入大病医保目录。

进入了医保，由于医保可以报销部分费用，患者实际付出的费用会大大降低。

在癌症治疗费用的构成中，除了药物，还有住院的花费。而白蛋白可以在30分钟完成注射，因此可以通过门诊进行治疗。有人分析过，跟必须住院治疗的相比，每个周期白蛋白门诊治疗可以减少住院8天，并节省医疗费用6300多元[11]。

所以，钱总是不够花的，关键是能否花得合理。

如果白蛋白是一个写入教科书的故事，那进入医保不应该是这个故事的结局，应该是一个新的篇章，让更多的人有机会使用，也让未来联合，是疗效的强强联合，而不是价格的强强联合。

也许将来，白蛋白会被更好的药物替代，但目前大家所期待的，是医保时代的到来，让这个纳米药物更充分地完成它的历史使命。

参考文献

1. Gradishar, W.J., et al., Phase III trial of nanoparticlealbumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-basedpaclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol, 2005. 23(31): p. 7794-803.

2. 姜晗昉, et al., 白蛋白结合型治疗晚期乳腺癌的临床观察. 2013.

3. Gradishar,W.J., et al., Significantly longerprogression-free survival with nab-paclitaxel compared with docetaxel asfirst-line therapy for metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2009. 27(22): p. 3611-9.

4. Chen,W., et al., Cancer statistics in China,2015. CA Cancer J Clin, 2016. 66(2):p. 115-32.

5. Socinski,M.A., et al., Weekly nab-paclitaxel incombination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatinas first-line therapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer:final results of a phase III trial. J Clin Oncol, 2012. 30(17): p. 2055-62.

6. Hirsh,V., et al., Weekly nab-Paclitaxel inCombination With Carboplatin as First-Line Therapy in Patients With AdvancedNon-Small-Cell Lung Cancer: Analysis of Safety and Efficacy in Patients WithDiabetes. Clin Lung Cancer, 2016. 17(5):p. 367-374.

7. VonHoff, D.D., et al., Increased survival inpancreatic cancer with nab-paclitaxel plus gemcitabine. N Engl J Med, 2013.369(18): p. 1691-703.

8. Schmid,P., et al., LBA1_PRIMpassion130: Resultsfrom a global, randomised, double-blind, phase III study of atezolizumab (atezo)+ nab-paclitaxel (nab-P) vs placebo + nab-P in treatment-naive, locallyadvanced or metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC). Annals ofOncology, 2018. 29(suppl_8).

9. Adams,S., et al., Atezolizumab Plusnab-Paclitaxel in the Treatment of Metastatic Triple-Negative Breast CancerWith 2-Year Survival Follow-up: A Phase 1b Clinical Trial. JAMA Oncol,2018.

10. Li, B.,et al., Remarkable response withpembrolizumab plus albumin-bound paclitaxel in 2 cases of HER2-positivemetastatic breast cancer who have failed to multi-anti-HER2 targeted therapy.Cancer Biology & Therapy, 2018. 19(4):p. 292-295.

11. 陈斌斌，范长生, 注射用 (白蛋白结合型) 治疗晚期乳腺癌的预算影响分析. 中国医疗保险, 2016(12): p. 60-63.