水杨酸标准片溶出结果的影响因素有哪些？
时间：2021-03-02 阅读：587
溶出度标准片的溶出数据是检定溶出仪性能是否良好和实验操作是否规范的依据，确保溶出度测定结果有良好的重现性。本文将综合考量锐拓溶出仪与其他品牌溶出仪的水杨酸标准片测试结果，根据国内外相关研究数据，逐一讨论影响其溶出结果的因素，并对标准片溶出结果进行合理的判定。
1. 水杨酸标准片溶出释放行为分析：
水杨酸标准片属于非崩解型片剂，因此表面积能够保持相对稳定，且符合Fickian假设，即释放的限速过程取决于溶出介质与片剂表面的接触，而不涉及片剂内部。
根据Nernst和Brunner的扩散层模型，水杨酸片的主药成分在从药片表面释放，到进入本体溶液（溶媒）的过程中，会在药片表面的周围形成一个具有浓度梯度的扩散层（如图1）：
图1 扩散层模型示意图
根据扩散层模型的溶出率计算公式（如图2），由于水杨酸标准片的溶出过程中表面积（S）和溶媒体积（V）是相对固定的，故扩散层的厚度（h）和扩散层两边的浓度差（Cs-C）是影响溶出率的主要因素：溶出率与扩散层两边的浓度差（Cs-C）成正比，与扩散层的厚度（h）成反比。
图2 扩散层模型的溶出率计算公式
2. 影响水杨酸标准片测定结果的因素
2.1 仪器机械性能
相关研究有不少文献，例如《Simulating the Hydrodynamic Conditions in the United States Pharmacopeia Paddle Dissolution Apparatus》的研究结果显示，溶出仪机械性能的偏离会引起溶出杯内溶媒流体力学的变化，从而影响溶出率。以下机械性能指标偏离标准越大，溶媒流体力学状态越不稳定，药片表面受到的剪切力变大，扩散层的厚度变薄，导致溶出率增加：
（a）转轴的垂直度
（b）桨和转篮的摇摆度
2.2 标准片的位置
如图3所示，溶出杯中溶媒的流体力学状态不是均匀的，标准片理论溶出位置（转轴正下方，杯底中心位置）的流速会比其他位置低。以下参数的偏离会导致标准片无法处于理论溶出位置，药片表面受到流体速度变大，扩散层的厚度会变薄，导致溶出率增加：
（a）转轴的同轴度（药片偏离转轴正下方）
（b）溶出杯垂直度（药片偏离溶出杯中心位置）
（c）投药时药片没有落到杯底中心位置，或杯底设计不合理导致的药片在溶媒搅动过程中漂离中心位置。锐拓溶出仪的溶出杯底有经过专业的设计优化，同等条件下，药片更容易落入杯底中心位置，且搅动过程中不易漂移。
图3 溶出杯内流体力学图（桨法）
2.3 探头/取样针的影响
根据文献《Dissolution of prednisone tablets in the presence of an arch-shaped fiber optic probe in a USP dissolution testing apparatus 2》的研究结果，在溶出测试过程中，有探头驻留在溶媒中时，会增加片剂的溶出度。
此文献指出，造成此结果的原因是探头的存在会形成挡板效应，增加了流体的径向和轴向流分量，并导致溶出杯内流体动力不对称，产生扰流，药片表面受到的剪切力会增大，扩散层的厚度变薄，导致溶出率增加。另外，如果产生的扰流比较大，甚至会让药片在溶媒搅动过程中漂离中心位置。
同理，驻留式取样针同样会产生这种扰流现象，导致溶出结果偏高。
有鉴于此，锐拓溶出仪标准规格的探头/取样针均采取非驻留式设计，仅在取样时伸入溶媒中，避免因长时间驻留产生的扰流现象，把探头/取样针的影响降到低。
2.4 溶媒温度
溶媒温度的变化会影响主药成分的溶解度，从而影响饱和浓度Cs。所以温度越高，Cs-C的值越高，溶出率越高。
根据文献《新水杨酸溶出度标准片的标定与评价》的实验数据，溶媒设定温度由37.0℃上升至37.5℃，溶出率平均增加0.5% ~ 1%。
但是实际测试过程中的溶媒温度会在一定范围内波动，很难恒定在某一个温度值。锐拓溶出仪通过实时监控溶媒温度的方式（如图4），确保溶媒温度的波动可以控制在37±0.5℃的范围内，以免对溶出实验造成干扰。上述文献指出，如果温度能够控制在37±0.5℃的范围内，温度对溶出率的影响可以忽略。
图4 锐拓溶出仪温度连续监控
2.5 转速
转速同样会影响溶媒流速和药片表面受到的剪切力。例如，根据文献《Computational Fluid Dynamics Modeling of the Paddle Dissolution Apparatus: Agitation Rate, Mixing Patterns, and Fluid Velocities》的研究数据，搅拌转速与溶出杯内溶媒流速成线性正相关，并影响溶媒达到流体力学稳定状态的时间和溶出杯内样品混合均匀程度。根据文献《国内外溶出度试验用标准片的研究及应用》的实验数据，在75转/分钟到125 转/分钟之间，溶出率与转速成正比。转速每升高1转/分钟，溶出率增加约0.2%。
锐拓溶出仪的转轴驱动马达采样用高精度步进电机控制，将转速的误差控制在小的范围。与此同时，仪器还自带转速测量部件，实时监控测试过程中的转速变化（如图5）。经过全国各地客户长时间的使用检验，锐拓溶出仪的转速误差可以控制在±0.3转/分钟的范围内，对溶出率的影响极低。
图5 锐拓溶出仪转速连续监控
2.6 气泡干扰
药典和水杨酸标准片说明书均有明确规定溶媒需要在使用前脱气处理。这是因为未脱气的溶媒会让标准片表面产生气泡，药片可以参与溶出的总表面积（S）下降，导致溶出结果偏低。
2.7 滤膜干扰
滤膜可能会对水杨酸标准片的主药成分产生吸附效应，导致溶出结果偏低。不同种类的滤膜吸附效应不一样，使用前需充分润洗饱和，排除滤膜吸附的干扰。锐拓溶出仪拥有初滤液排放技术，可以在线自动完成0.45μm针头过滤器的预润洗饱和的动作，使溶出实验更加稳定高效。
另外，由于水杨酸标准片属于非崩解型片剂，根据文献《关于水杨酸溶出度校正片测定操作问题的探讨》，使用滤纸、滤头和仪器自带的柱状滤芯，溶出结果均无明显差异。
2.8 振动
溶出仪的安装位置应该足够稳定，且远离振动源，防止晃动或振动对溶出测试造成影响。同时，在运行期间，仪器本身也不可以有明显的振动。这是因为振动的能量会加速样品的溶出，有研究数据显示，仪器振动会使溶出率会增加5 ~ 10%。
3. 总结&讨论
上述的影响因素中，气泡、滤膜、环境振动等影响因素，可以在测试开始前采取适当的方式排除。而仪器机械性能、标准片位置、探棒/取样针、溶媒温度、转速、仪器振动等影响因素是反映仪器性能的指标，需要通过水杨酸标准片溶出测试来评估。
由于我国的水杨酸标准片的溶出范围是根据多间实验室协作标化的结果，采用数学统计的方法进行确定的。所以，如果溶出仪的水杨酸测试结果接近标准片溶出范围的中值，只能说明此结果接近标化实验室结果的平均水平，并不可以由此推断溶出仪的性能。
考虑到标化实验室的实验环境和人员操作一般都是规范的，环境和操作因素不是主要影响结果的因素。此时溶出仪性能偏离越大，影响溶媒流体力学的因素越显著，水杨酸标准片的溶出率就有可能越高。所以，溶出仪性能好的标化实验的溶出结果会比较低。
由此可见，在执行水杨酸标准片测试时，应该尽量避免人员操作和实验环境对测试的影响，让标准片测试结果能够真实反映溶出仪的真实性能水平。同时，如果标准片溶出率较高，或存在逐年升高的趋势，应该考虑溶出仪中是否存在导致溶媒流体力学不稳定的因素，或仪器性能是否逐步衰退。而机械性能、温度、转速更加稳定，仪器设计经过流体力学优化的锐拓溶出仪，可以将上述不良因素降到低，为你提供更加稳定可靠的溶出实验结果。