法规背景

近年来，国家陆续颁布了有关的文件，包括《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、《办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）等规定，2017年12月，国家*药品审评中心发布了关于公开征求《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》意见的通知，并在通知的附件中引入了已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）。在2018年初，针对口服固体制剂进行大规模的仿制药一致性评价，截止到2018年底，已经有很多口服固体制剂品种通过了仿制药一致性评价，之后开始有部分注射剂品种申报一致性评价。

通过一致性评价对于药企来说至关重要，短期来说，将影响药品的生产和销售。长期来看，将严重影响到企业的生存和发展。国家*规定：通过一致性评价的品种，药品监管部门允许其在说明书和标签上予以标注，并将其纳入《中国上市药品目录集》；对同品种药品通过一致性评价的药品生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面，原则上不再选用未通过一致性评价的品种。因此，对于每一个药品品种，药企需要对一致性评价认真对待和执行，才能提高该品种药品的竞争力和*。

注射剂一致性评价包括很多项目，比如工艺验证、包材相容性研究、元素杂质和BE试验等项目。其中在工艺验证>灭菌/无菌工艺验证章节，提到了以下要求：对于终端灭菌药品，至少进行并提交以下验证报告：……包装密封性验证，方法需经适当的验证；……对于无菌灌装产品，至少进行并提交以下验证报告：……包材密封性验证，方法需经适当的验证。 由此可见，工艺验证中包装密封性验证+方法学验证是注射剂一致性评价的主要内容之一。

另外，在稳定性研究技术要求章节中，提到了以下要求：稳定性考察初期和末期进行无菌检查，其他时间点可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。因此，稳定性考察的中间时间点的容器密封性检测+方法学验证是注射剂一致性评价的主要内容之一。

面临挑战

在工艺验证环节，大多数国内药企所用的包装密封性验证方法是微生物挑战法和亚甲基蓝染色法（色水法），这2种方法属于主观性的测试方法，测试结果大多需要依赖人工肉眼观察。它们又是定性的测试方法，很难达到准确定量，测试结果需要人为解释，而且受到视觉疲劳、个体差异、工作经验等因素的影响，测试结果差异较大，错误风险高，存在很多的假阴性和假阳性的结果。色水法如果采用紫外可见分光光度计可以进行半定量，但是很难和漏孔或泄漏率建立关联。正因为数据无法定量，所以很难实现数据的记录和追溯/溯源，一旦出现了包装密封性引起的药品质量问题，可追溯性差。另外，这2种方法操作比较繁琐，微生物挑战法在包装浸泡前后均需要进行长达3-7天的微生物培养，费时又费力。同样，色水法在包装浸泡前需要配制有色液体，包装浸泡后，需要对有色液体进行处理和排放，要尽可能降低有色液体对环境的影响。如果使用的是棕色玻璃瓶，因为透过棕色玻璃很难辨认颜色，因此灵敏度较差。重要的是，色水法由于方法本身检测灵敏度较差，包装上比较微小的砂眼/针孔/裂缝很难检出，导致包装内的无菌药品存在微生物污染或有色液体化学污染的潜在风险。微生物挑战法的灵敏度受实验条件的影响较大。比较苛刻的挑战条件可以识别比较微小的漏孔。但是采用国内2010版药品GMP的微生物挑战实验条件，大约只能识别到5μm以上的漏孔。另外，粉针注射剂如果直接用色水法检测，少量的有色液体侵入到包装后很难辨识出。一旦粉针注射剂中有色液体侵入了，往往意味着包装有大漏。此外，有的药品成分可能含有吸附有色液体或使有色液体褪色的化学物质，使得色水法失效。这2种方法还是破坏性的方法，采用这2种方法测试后，药品不能进行上市销售，同一包装测试结果如果有疑问，很难进行重复检测。

微生物挑战法和色水法被美国药典USP<1207>定义为概率性的测试方法，测试结果是个概率事件，不同时间段、不同的人测试结果可能存在较大差异，因此，很难进行方法验证。美国药典USP<1207>中指出：针对概率性测试方法，方法验证中需要夹杂大量的阴性样品和阳性样品，且整个实验需经周密设计，方能确保测试结果有意义。否则，测试结果没有太大的意义，测试结果不能说明任何问题。相反，确定性方法（比如真空衰减法），是足够灵敏的，可经验证的，可靠性比较强。

目前，据部分药企反映，他们用传统的色水法和微生物挑战法去申报注射剂一致性评价过程中，被要求发补（即发回补充材料）并重新申报。可见，用色水法和微生物挑战法虽然也许可以通过注射剂一致性评价，但过程是比较艰辛的，需要补充大量的材料。归根结底，是因为该方法是概率性的，很难经过验证，如果没有足够的数据支撑，很难获得的认可。相反，有些药企采用真空衰减法等确定性方法做包装密封性检测的，在申报注射剂一致性评价过程中，相对来说会比较顺利。

在稳定性研究环节，目前国内大多数药企还是用无菌检查的方式，但是在一致性评价的征求意见稿中指出：中间时间点可采用容器密封性替代。容器的密封性可采用物理完整测试方法（例如压力/真空衰减等）进行检测，并进行方法学验证。该部分内容实际引用自美国FDA 2008年颁发的一个FDA指南，之所以会提出用物理的容器密封性检测方法替代无菌检查，是因为传统的无菌检查检测的样品数量有限，检测菌种有限，检测过程繁琐，假阴性和假阳性发生率高，而且在实践中证实如果中间时间点容器中生长了微生物，原因就是容器泄漏引起。因此，采用灵敏的经验证的可靠的物理的包装完整性检测方法是一种更加可靠的更为科学的用于识别无菌丧失的方法，这种物理的检测方法已经在欧美发达国家得到了广泛的实施和应用。

为了通过国内注射剂一致性评价的合规性审查，有必要选择物理的包装完整性检测方法，一方面可以在包装密封性层面顺利通过一致性申报；另一方面，检测技术可以和欧美等发达国家接轨，有利于药品出口到欧美等市场；其次，有利于提升药品质量和药品竞争力，保护公司品牌，减少病人投诉。

应对策略

上海众林作为国内专注于包装密封性领域的公司，先后引进包括真空衰减法、微电流高压放电法、激光顶空分析法等多种推荐并认可的*的物理的包装密封性检测方法。除了提供实验室包装密封性检测设备、方法验证工具外，还提供包装密封性测试+方法验证服务。

截止目前，上海众林已帮助国内众多药企通过美国FDA、欧盟等认证。并通过提供测试服务和验证工具等方式，帮助部分药企通过注射剂一致性评价。上海众林正在与越来越多的药企合作，在包装密封性层面推动中国的注射剂一致性评价更好更快地完成。